Vaccino Anti-Covid: ecco tutti gli eventi avversi registrati dall’Agenzia Italiana del Farmaco.

Reso noto dall’AIFA il “Rapporto sulla Sorveglianza dei vaccini COVID-19”. Su oltre 1.500.000 somministrazioni denunciati circa 7400 presunti eventi avversi.

Nessun prodotto medicinale può essere mai considerato esente da rischi. Ognuno di noi, quando decide di servirsi di un farmaco o di sottoporsi a una vaccinazione, dovrebbe avere presente che quello che sta facendo è bilanciare i benefici con i rischi.

Verificare che i benefici di un vaccino siano superiori ai rischi e ridurre questi al minimo è responsabilità delle autorità sanitarie che regolano l’immissione in commercio dei prodotti medicinali. Servirsi di un farmaco in maniera corretta, ponderata e consapevole è responsabilità di tutti.

Il nostro Paese è dotato di un sistema di farmacovigilanza che, ormai da molti anni, dedica un’attenzione particolare e un apposito impianto organizzativo proprio al monitoraggio di quello che succede dopo la somministrazione di un vaccino.

Si tratta di un sistema aperto, dinamico, cui tutti (professionisti sanitari, pazienti, genitori, cittadini) possono inviare le proprie segnalazioni contribuendo al monitoraggio dell’uso sicuro dei vaccini e dei medicinali in genere. Inoltre, il sistema ha piena trasparenza e offre l’accesso ai dati aggregati, interrogabili sul sito web dell’AIFA.

È grazie a questo sistema di farmacovigilanza che sarà possibile realizzare questo Rapporto, che prevede un aggiornamento mensile e che seguirà puntualmente l’andamento della campagna vaccinale contro COVID-19.

Una corretta informazione è alla base di ogni scelta consapevole e questo Rapporto intende offrire a tutti un’informazione tempestiva, comprensibile e consolidata.

Questo Rapporto descrive le segnalazioni di reazioni che sono state osservate dopo la somministrazione del vaccino. Ciò non significa che queste reazioni siano state causate dal vaccino. Potrebbero essere un sintomo di un’altra malattia o potrebbero essere associate a un altro prodotto assunto dalla persona che si è vaccinata. Indagare sul significato e sulle cause di queste reazioni è compito della farmacovigilanza. Per orientarsi in questo processo di indagine e analisi è necessario sapere che:

• l’evento avverso è un qualsiasi episodio sfavorevole che si verifica dopo la somministrazione di un farmaco o di un vaccino, ma che non è necessariamente causato dall’assunzione del farmaco o dall’aver ricevuto la vaccinazione;
• una reazione avversa, invece, è una risposta nociva e non intenzionale a un farmaco o a una vaccinazione per la quale è possibile stabilire una relazione causale con il farmaco o la vaccinazione stessa. Per distinguere, quindi, se siamo di fronte a un evento avverso o a una reazione avversa, dobbiamo valutare se è possibile risalire a una causa legata al prodotto medicinale. Non è sufficiente che l’evento si sia verificato a breve distanza dalla vaccinazione o dall’assunzione del farmaco;
• un effetto indesiderato è un effetto non intenzionale connesso alle proprietà del farmaco o del vaccino, che non è necessariamente nocivo ed è stato osservato in un certo numero di persone. Si tratta quindi di un possibile effetto noto, verificatosi nel corso del tempo e considerato accettabile.

Indagare ogni evento che compare dopo una vaccinazione, serve a raccogliere quante più informazioni possibili e aumentare la possibilità di individuare gli eventi davvero sospetti di cui è importante capire la natura, o che non sono mai stati osservati in precedenza, con l’obiettivo di accertare se esiste un nesso causale con la vaccinazione.

In questo modo, le autorità regolatorie come AIFA possono verificare la sicurezza dei vaccini nel mondo reale, confermando quanto è stato osservato negli studi precedenti all’autorizzazione ed eventualmente identificando nuove potenziali reazioni avverse, soprattutto se rare (1 su 10.000) e molto rare (meno di 1 su 10.000).

Un ampio numero di segnalazioni, quindi, non implica una maggiore pericolosità del vaccino, ma è indice dell’elevata capacità del sistema di farmacovigilanza nel monitorare la sicurezza.

Nel periodo considerato, sono stati autorizzati e utilizzati sul territorio nazionale 2 vaccini per COVID-19, entrambi basati sulla tecnologia dell’RNA messaggero (mRNA):

• il vaccino a mRNA Pfizer/BioNTech denominato Comirnaty (autorizzato dal 22/12/2020 ed utilizzato dal 27/12/2020);
• il vaccino a mRNA Moderna denominato COVID-19 Vaccino Moderna (autorizzato dal 07/01/2021 ed utilizzato dal 14/01/2021).

Al 26/01/2021 sono state complessivamente inserite nella RNF 7.337 segnalazioni su un totale di 1.564.090 dosi somministrate per entrambi i vaccini, con un tasso di segnalazione di 469 ogni 100.000 dosi1. La maggior parte delle segnalazioni sono relative al vaccino maggiormente utilizzato Comirnaty (7.294 su 1.550.019 dosi somministrate) con un tasso di segnalazione cumulativo, che non distingue cioè fra prima e seconda dose, di circa 471 segnalazioni ogni 100.000 dosi somministrate. Il minor numero di segnalazioni inserite per il vaccino Moderna (n. 39 su un totale di 14.071 dosi somministrate, con un tasso di segnalazione di circa 277 ogni 100.000 dosi) è dovuto alla sua recente immissione in commercio e al conseguente minore utilizzo.

Questi valori preliminari dovranno essere rivalutati nel tempo e non permettono di confrontare il profilo di sicurezza dei due vaccini.

È importante ricordare, infatti, che un elevato tasso di segnalazione è indicativo di una elevata sensibilità alla segnalazione e all’importanza che questo atto riveste per lo studio della sicurezza del farmaco.

Nella figura 1A è rappresentato l’andamento nel tempo del numero di segnalazioni per entrambi i vaccini e del numero di dosi somministrate nel periodo in esame. Nella figura 1B le sospette reazioni avverse segnalate dopo la 1° o 2° dose di vaccino sono rappresentate separatamente.

Nel periodo in esame sono state prevalentemente somministrate le prime dosi del ciclo vaccinale con il vaccino Comirnaty e solo circa il 15% delle dosi somministrate di questo vaccino è stato utilizzato per i richiami, la cui somministrazione è iniziata intorno al 16/01/2021. Di conseguenza, il tasso di segnalazione relativo alla prima dose di questo vaccino è molto simile al tasso cumulativo (517/100.000 dosi somministrate), mentre il tasso di segnalazione relativo alla seconda dose è molto più basso (278/100.000 dosi somministrate).

Il numero di dosi somministrate al 26/01/2021 è reso disponibile dal Ministero della Salute al seguente LINK; l’estrazione dei dati è stata effettuata in data 30/01/2021

Cos’è il tasso di segnalazione?

Il tasso di segnalazione è il rapporto fra il numero di segnalazioni inserite nel sistema di Farmacovigilanza rispetto al numero di dosi somministrate, al momento dell’estrazione dei dati. Questo valore viene riportato come numero di segnalazioni che si osservano ogni 100.000 dosi somministrate, in maniera tale da ottenere una misura standardizzata e confrontabile del funzionamento del sistema.

Anche in questo caso, i due valori non sono al momento confrontabili perché troppo influenzati dal basso numero complessivo di dosi utilizzate per i richiami e dalla natura dinamica del database di farmacovigilanza, in cui le segnalazioni possono essere inserite anche a distanza di tempo dall’insorgenza dell’evento avverso, come previsto dalla normativa. Questo andamento, quindi, rappresenta la fotografia di ciò che è presente nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza al momento dell’estrazione dei dati, ovvero alla data del 26/01/2021 e può modificarsi nel tempo.

Distribuzione per sesso, età e tipologia di segnalatore.

Il tasso di segnalazione è di 561/100.000 dosi somministrate nel sesso femminile e di 293/100.000 dosi somministrate nel sesso maschile, indipendentemente dalla dose e dal vaccino somministrati (fig. 2). Tali valori potrebbero risentire della maggior sensibilità alla segnalazione da parte delle donne vaccinate, fenomeno già riscontrato nella farmacovigilanza spontanea di altri vaccini e farmaci.

L’età media dei soggetti è di 46,2 anni (range di età 18-109 anni, età mediana di 47 anni). Il tasso di segnalazione in base all’età è riportato nella figura 3. La distribuzione per fasce d’età evidenzia come il tasso di segnalazione sia piuttosto costante ed elevato nei soggetti fino a 60 anni, per poi diminuire nelle fasce d’età più avanzate. Questa differenza riflette l’andamento della campagna vaccinale che ha riguardato prevalentemente operatori sanitari di età compresa fra 20 e 60 anni, più sensibili alla segnalazione e solo in minor misura la popolazione anziana prevalentemente istituzionalizzata. Le differenze in base al sesso per ogni fascia di età sono in linea con il dato cumulativo.

Nella figura 4 è riportata la distribuzione per tipologia di segnalatore che evidenzia come la maggior parte delle segnalazioni provengano da operatori sanitari, come atteso in questa fase della campagna vaccinale.

La tipologia delle segnalazioni inserite dall’inizio della campagna vaccinale è prevalentemente di tipo spontaneo (96% circa). Circa il 4% delle segnalazioni è invece dovuta a progetti di farmacovigilanza attiva grazie ai quali viene stimolata la segnalazione.

La distribuzione delle segnalazioni in base al tempo di insorgenza rispetto alla vaccinazione è riportata in tabella 1.

Nella maggior parte dei casi la reazione si è verificata nella stessa giornata della vaccinazione o il giorno successivo (85% dei casi circa). Più raramente l’evento si è verificato oltre le 48 ore successive. In poco meno del 5% dei casi si è in attesa di ulteriori informazioni per poter definire precisamente la relazione temporale fra la vaccinazione e la comparsa dell’evento segnalato.

Distribuzione per gravità ed esito.

Le segnalazioni relative a questo primo mese di campagna vaccinale sono prevalentemente riferite ad eventi non gravi (92.4%), con un tasso di segnalazione pari a 434/100.000 dosi somministrate. Anche in questo caso, il tasso relativo al vaccino Comirnaty è sovrapponibile al dato cumulativo dal momento che il 99% delle segnalazioni e delle dosi somministrate sono riferibili a questo vaccino (il tasso di segnalazione di eventi non gravi per il vaccino Moderna è pari a 270/100.000 dosi somministrate, dato estrapolato sulla base di sole 14.000 dosi effettivamente somministrate).

Le segnalazioni gravi corrispondono al 7,3% del totale, con un tasso di 34 eventi gravi ogni 100.000 dosi somministrate, indipendentemente dal tipo di vaccino, dalla dose somministrata (I o II dose) e dal possibile ruolo causale della vaccinazione. La distanza temporale fra la somministrazione del vaccino e la comparsa degli eventi avversi gravi segue un andamento simile a quanto riportato per tutte le segnalazioni ricevute (vedi tabella 1).

La valutazione del ruolo causale dei vaccini in queste segnalazioni è attualmente in corso e richiede un approfondimento specifico per ogni singolo caso, con l’eventuale richiesta di ulteriori informazioni al segnalatore per determinare la probabilità con cui un vaccino e un evento temporalmente associato siano legati da un rapporto di causalità in base alle prove disponibili. Nella figura 5 è riportata la distribuzione delle segnalazioni per gravità, con il dettaglio del criterio di gravità per le reazioni gravi.

Quando una segnalazione è considerata grave?

In ambito regolatorio, le segnalazioni vengono classificate come gravi o non gravi sulla base di criteri standardizzati a livello internazionale che non sempre coincidono con la reale gravità clinica dell’evento segnalato. Qualunque evento è considerato sempre grave se ha comportato ospedalizzazione/ricorso al pronto soccorso, pericolo immediato di vita, invalidità, anomalie congenite, decesso, altra condizione clinicamente rilevante. Alcuni eventi avversi, inoltre, vengono considerati gravi a prescindere dalle conseguenze cliniche se presenti in una lista che viene pubblicata e periodicamente aggiornata dall’Agenzia Europea dei Medicinali, sotto il nome di IME list (dove l’acronimo IME sta per Important Medical Events). Sulla base di questi criteri, può essere considerata grave p. es. una febbre ≥ 39° che può richiedere la somministrazione di un farmaco.

La maggior parte delle segnalazioni gravi sono classificate come “altra condizione clinicamente rilevante” (circa il 74%), ovvero hanno allertato il soggetto e/o il segnalatore senza determinare un intervento specifico in ambiente ospedaliero.

La distribuzione per esito delle segnalazioni suddivise per gravità è riportata nella figura 6. L’andamento è molto simile indipendentemente dalla gravità della segnalazione. Nella maggior parte dei casi, infatti, le segnalazioni inserite si riferiscono ad eventi avversi non gravi con esito risoluzione completa (guarigione) o miglioramento già al momento della segnalazione.

L’esiguo numero di casi con esito “risoluzione con postumi” si riferisce a soggetti sottoposti ad indagini di approfondimento di cui ancora non è noto l’esito. Il basso numero di casi in cui non è disponibile l’informazione relativa all’esito è indicativo della buona qualità delle segnalazioni effettuate.

Complessivamente, sono stati inseriti nel periodo considerato 13 casi con esito decesso al vaccino Comirnaty, con un tasso di segnalazione di 0.8/100.000 dosi somministrate. La maggior parte delle segnalazioni di decesso contiene molte informazioni, prevalentemente già presenti al momento dell’inserimento nella RNF o ottenute con le richieste di follow up.

Cosa si intende per esito di una segnalazione?

L’esito delle sospette reazioni avverse è l’informazione sullo stato dell’evento avverso descritto al momento della segnalazione e codificato a livello internazionale come: “risoluzione completa”, “miglioramento”, “non ancora guarito”, “risoluzione con postumi” e “decesso”. Questa informazione può modificarsi nel tempo, grazie ad ulteriori dati di aggiornamento ottenuti dal segnalatore.

Il 54% di questi casi riguardano soggetti di sesso femminile ed il 46% di sesso maschile, con un’età media di 86,5 anni (età mediana: 90 anni), prevalentemente istituzionalizzati in RSA. La distribuzione per sesso ed età è compatibile con le caratteristiche demografiche della popolazione anziana in Italia.

In tutti i casi, si tratta di soggetti affetti da una o più patologie di base, a carattere cronico e complicato e sottoposti a politerapia. Il decesso si è verificato a una distanza variabile da alcune ore fino a 12 giorni dopo la vaccinazione. Si sottolinea che la sola relazione temporale non è di per sé sufficiente a stabilire un ruolo causale del vaccino.

Per ciascuno di questi casi sono state richieste ulteriori informazioni cliniche per una valutazione corretta dell’evento. Nelle segnalazioni più dettagliate e complete di dati di follow up, gli eventi segnalati non sono risultati correlati alla vaccinazione e sono in larga parte attribuibili alle condizioni di base del soggetto vaccinato. Nei restanti casi, sono ancora in corso gli aggiornamenti e gli approfondimenti richiesti, tuttavia non emergono particolari problematiche di sicurezza sulla base delle informazioni disponibili.

Distribuzione per tipologia di evento.

Nei grafici a seguire sono riportati in ordine di frequenza le tipologie di evento segnalato per i due vaccini utilizzati, indipendentemente dal nesso di causalità con la vaccinazione, in base all’organo o apparato interessato, l’eziologia o lo scopo (Classe Sistemico-Organica o SOC). Si precisa che una singola scheda di segnalazione può riportare più eventi, pertanto il numero totale degli eventi è maggiore del numero totale di segnalazioni.

La distribuzione degli eventi avversi per classe sistemico-organica (SOC) dopo vaccino Comirnaty, indipendentemente dalla dose somministrata e dal nesso causale con la vaccinazione è riportata in figura 7.

Come vengono classificati gli eventi avversi nelle segnalazioni?

Gli eventi avversi che seguono l’immunizzazione sono inseriti in
RNF secondo una terminologia codificata a livello internazionale in un dizionario specifico, denominato MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). In MedDRA, i concetti medici unici (segni, sintomi, malattie, diagnosi, indicazioni terapeutiche, ecc…) sono riportati come termini preferiti, successivamente raggruppati secondo relazioni di equivalenza (termini sinonimi) e di gerarchia. Il livello più elevato di organizzazione è rappresentato dalle classi sistemico-organiche (SOC), che raggruppa gli eventi per cause (eziologia, p. es.: infezioni ed infestazioni), organo o apparato interessato (sede di manifestazione, p. es. patologie gastrointestinali) e scopo (p. es.: procedure mediche e chirurgiche).

La maggior parte degli eventi segnalati per il vaccino Comirnaty è relativa alla classe organo- sistemica delle Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione ed è rappresentata prevalentemente da dolore in sede di iniezione, febbre, astenia/stanchezza e reazioni locali, classificate come non gravi nel 94% dei casi.

Seguono in ordine di frequenza gli eventi che rientrano fra le Patologie del Sistema Nervoso, per il 91% di tipo non grave, rappresentati prevalentemente da cefalea, parestesie, vertigini, sonnolenza e disturbi del gusto e gli eventi che rientrano fra le Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo, per il 94% non gravi, rappresentate soprattutto da dolori muscolari e articolari diffusi.

La distribuzione degli eventi avversi per classe sistemico-organica (SOC) dopo vaccino Moderna, indipendentemente dal numero di dose e dal nesso causale con la vaccinazione è riportata in figura 8.

La maggior parte degli eventi segnalati per il vaccino Moderna è relativa alla classe organo- sistemica delle Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione ed è rappresentata prevalentemente da febbre, astenia/stanchezza e dolore in sede di iniezione che per il 97% sono classificate come non gravi. Seguono in ordine di frequenza gli eventi che rientrano fra le Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo, soprattutto dolori muscolari e articolari diffusi, classificati come non gravi nel 94% dei casi e fra le Patologie Gastrointestinali, prevalentemente nausea e dolori addominali classificate come non gravi nel 90% dei casi.

Nel periodo considerato sono state inserite 14 segnalazioni di anafilassi/shock anafilattico al vaccino Comirnaty, di cui 1 caso duplicato inserito sia dal medico vaccinatore che dall’azienda. Dodici casi sono relativi a soggetti di sesso femminile e 1 caso a un soggetto di sesso maschile, con un’età media di circa 45 anni.

Tutte le segnalazioni si riferiscono ad eventi insorti nell’immediatezza della somministrazione della prima dose di vaccino. Al momento della segnalazione, l’esito riportato è stato risoluzione completa o miglioramento nell’85% dei casi.

In base a quanto riportato nella descrizione dell’evento, tutti i casi sono stati rapidamente assistiti e trattati presso il centro vaccinale dove è avvenuta la vaccinazione o prontamente riferiti ad un servizio di pronto soccorso. In 3 casi, i soggetti riferivano una storia clinica di allergia, prevalentemente a pollini e alimenti, laddove in 1 caso, il soggetto riferiva una pregressa reazione allergica ad altro vaccino. La frequenza dell’anafilassi è in corso di approfondimento a livello europeo dal Comitato per la Valutazione del Rischio in Farmacovigilanza (PRAC).

Al momento non sono state inserite segnalazioni di anafilassi/shock anafilattico al vaccino Moderna, verosimilmente in relazione al limitato numero di dosi somministrate.

Sempre nello stesso periodo sono state inserite 18 segnalazioni di paralisi/paresi del nervo facciale dopo somministrazione del vaccino Comirnaty, di cui 12 in soggetti di sesso femminile e 6 in soggetti di sesso maschile, con un’età media di circa 49 anni. Dodici casi sono stati classificati come “grave – altra condizione clinicamente rilevante”, 1 caso come “grave – ospedalizzazione” e 5 casi come non gravi. In 10 casi l’esito riportato al momento della segnalazione era risoluzione completa dell’evento o miglioramento, mentre in 6 casi l’evento risulta non ancora guarito.

Nel 50% dei casi, il deficit a carico del nervo facciale è esordito nelle ore immediatamente successive alla vaccinazione, spesso a carattere incompleto e con risoluzione completa entro le 24 ore successive, indipendentemente dalla somministrazione di terapia specifica. Nel 15% dei casi, il disturbo è comparso il giorno successivo alla vaccinazione e guarito in pochi giorni con adeguata terapia. Nel restante 35% dei casi, la paresi del facciale è comparsa da 48 ore a 9 giorni dopo la somministrazione del vaccino ed in alcuni casi si è verificata in soggetti con patologie o condizioni concomitanti. Al momento, si è ancora in attesa di ulteriori informazioni di follow up, soprattutto per i casi ad esordio più tardivo al fine di un corretto inquadramento dei casi. Anche la frequenza della paralisi del facciale e la sua possibile correlazione con il vaccino Comirnaty è in corso di approfondimento a livello europeo dal Comitato per la Valutazione del Rischio in Farmacovigilanza (PRAC).

Dalla valutazione delle segnalazioni riferite alla somministrazione della seconda dose di vaccino Comirnaty (n. 568), sebbene il loro numero sia ancora limitato in quanto tale fase della campagna vaccinale è ancora agli inizi, si conferma il dato atteso di un maggior numero di eventi riferiti a “febbre” o termini correlati (rialzo della temperatura, temperatura elevata, brividi febbrili, ecc.). Tale informazione è già riportata nel Foglio Illustrativo e nel Riassunto delle Caratteristiche del prodotto del vaccino Comirnaty, disponibile dal sito dell’AIFA.

Le rimanenti sospette reazioni avverse segnalate mostrano un andamento in linea con quanto descritto sopra.