Melleril: indicazioni, posologia ed effetti collaterali della Tioridazina.

Ecco il Melleril. A cosa serve, come e quando di assume, utilizzo in gravidanza ed effetti collaterali della Tioridazina. Farmaco per la Schizofrenia.

Il Melleril (tioridazina) – spiega l’Agenzia Italiana del farmaco (AIFA) – è un principio attivo autorizzata per il trattamento di seconda linea in pazienti adulti da schizofrenia ed è presente nelle seguenti specialità medicinali: Melleril^®, Tioridazina Italfarmaco, Tioridazina Novo Argentia.

La tioridazina prolunga l’intevallo QT con un meccanismo dose-dipendente. Casi di prolungamento dell’intervallo QT, di aritmie cardiache e di morte improvvisa sono stati riportati in pazienti schizofrenici trattati con tioridazina.

Le pubblicazioni scientifiche disponibili, che hanno preso in esame la relazione tra il prolungamento dell’intervallo QT e la morte improvvisa in pazienti in trattamento con tioridazina, hanno evidenziato che questi effetti sono molto più comuni con l’uso di tioridazina rispetto a dosi equivalenti di altri antipsicotici.
Il profilo rischio/beneficio della tioridazina non soddisfa più gli attuali requisiti clinici e regolatori richiesti, pertanto Novartis ha deciso di ritirare volontariamente Melleril^® in tutto il mondo entro il 30 Giugno 2005.

L’AIFA in accordo con il titolare dell’AIC, sulla base di queste nuove evidenze, ha deciso di divulgare una Dear Doctor Letter rivolta ai medici per assicurare una corretta sospensione dal farmaco ed un eventuale passaggio a terapie antipsicotiche alternative, per i pazienti che sono attualmente in trattamento con Melleril^®.

Posologia e modo di somministrazione.

La dose iniziale deve essere la minima nel range di dosi raccomandate e deve essere aumentata gradualmente ad intervalli settimanali per minimizzare il rischio di cardiotossicità. La dose giornaliera non deve superare i 600 mg e deve essere raggiunta con incrementi settimanali non superiori ai 100 mg.

Prima di iniziare il trattamento con tioridazina, si deve eseguire un elettrocardiogramma basale per escludere dal trattamento i pazienti con rilevanti disturbi cardiovascolari preesistenti.

Episodi di schizofrenia acuta in pazienti psicotici adulti e ospedalizzati:

• 100-600 mg/die.

Schizofrenia cronica:

• 100-600 mg/die per pazienti ospedalizzati;
• 50-300 mg/die per pazienti non ospedalizzati/ambulatoriali.

Le compresse a rilascio prolungato da 200 mg sono divisibili in quattro e pertanto consentono di adattare la posologia alle diverse necessità terapeutiche. Le compresse non devono essere masticate.

Generalmente nei pazienti schizofrenici ospedalizzati sono necessarie da 2 a 3 settimane o più per ottenere una risposta terapeutica. Nei pazienti psicotici cronici il raggiungimento del massimo beneficio terapeutico richiede generalmente fino a 6 settimane di trattamento, talvolta anche 6 mesi.

Al contrario, nei pazienti psicotici acuti si può ottenere un miglioramento già dopo 24-48 ore.

Si deve tener presente che:

• esiste grande variabilità nella risposta individuale e nelle necessità posologiche;
• nei pazienti con ridotta massa corporea e in quelli con alterata funzionalità renale ed epatica le dosi iniziali devono essere più basse e gli incrementi di dose più graduali;
• talvolta può essere difficile determinare il dosaggio ottimale quando si somministrano farmaci antipsicotici: pertanto può essere necessario aggiustare le dosi in base all’evoluzione della situazione clinica del paziente;
• quando si deve interrompere la somministrazione del farmaco dopo un lungo periodo di trattamento, si raccomanda di ridurre gradualmente il dosaggio nell’arco di una o due settimane, in quanto l’interruzione brusca della terapia con neurolettici può provocare in alcuni pazienti, in terapia da lunghi periodi o con alte dosi, l’insorgenza di sintomi quali ad esempio nausea, vomito, disturbi gastrici, tremore, capogiri, ansia, agitazione, insonnia, segni transitori di discinesia e la ricomparsa di sintomi psicotici.

Controindicazioni del Melleril.

Il Melleril è controindicato in pazienti con:

• disturbi cardiaci clinicamente significativi (es. insufficienza cardiaca, angina pectoris, cardiomiopatia o insufficienza cardiaca congestizia);
• prolungamento dell’intervallo QTc (vedere 4.4. “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”);
• storia di aritmia ventricolare o aritmia tipo “torsione di punta”;
• bradicardia o blocco atrio-ventricolare di II o III grado;
• storia familiare di prolungamento dell’intervallo QTc;
• ipokaliemia o ipomagnesiemia non corretta.

Il medico deve anche ricordare che la tioridazina è metabolizzata dal citocromo P450 2D6.

Il trattamento con Melleril è pertanto controindicato nei pazienti che geneticamente presentano una ridotta o nulla attività del citocromo P450 2D6. La tioridazina è anche controindicata nei pazienti in trattamento con altri farmaci noti per agire da substrato o da inibitori del citocromo P450 2D6.

Poichè il Melleril prolunga l’intervallo QTc in maniera dose-correlata, è controindicato anche l’uso concomitante di altri farmaci che prolungano l’intervallo QTc.

La tioridazina è anche controindicata nei pazienti con:

• ipersensibilità al principio attivo o ad altre fenotiazine o ad uno degli eccipienti;
• precedenti episodi di ipersensibilità, quali ad esempio gravi reazioni di fotosensibilità;
• stati comatosi, demenza e grave depressione del sistema nervoso centrale;
• seri disturbi ematologici in anamnesi (es. depressione midollare).

È controindicato l’uso del prodotto in pazienti di età inferiore a 16 anni.

Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso.

Si raccomanda di evitare l’uso della tioridazina in pazienti con altri fattori di rischio che possono contribuire o aggravare una condizione di aritmia, in pazienti con disturbi cardiovascolari clinicamente significativi (cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia, ischemia), in pazienti con storia familiare di morte improvvisa, in pazienti con disturbi elettrolitici (come si osserva ad esempio nei pazienti che assumono diuretici non risparmiatori di potassio, o che ricevono insulina in regime acuto, o nei pazienti con vomito persistente e/o diarrea cronica o insufficienza renale), in pazienti con alterate condizioni nutrizionali e con accidenti cerebrovascolari.

Prima di iniziare il trattamento con tioridazina si deve eseguire un elettrocardiogramma basale, si devono monitorare ed eventualmente correggere in tutti i pazienti i livelli serici di calcio, magnesio e potassio.

I pazienti con un intervallo QTc più lungo di 450 msec per gli uomini e più lungo di 470 msec per le donne non devono assumere tioridazina. Il controllo elettrocardiografico deve essere eseguito prima di ogni incremento di dose, una settimana dopo aver raggiunto la massima dose terapeutica e successivamente ogni 6 mesi.

Il trattamento con tioridazina deve essere interrotto gradualmente nei pazienti con intervallo QTc superiore a 500 msec.

Sintomi acuti da sospensione del trattamento, quali ad esempio nausea, vomito e insonnia, sono stati descritti raramente dopo la brusca interruzione della somministrazione di alte dosi di tioridazina. Quando la terapia a lungo termine deve essere interrotta, si raccomanda di procedere con graduale diminuzione delle dosi nell’arco di una o due settimane.

Disturbi extrapiramidali.

In seguito alla somministrazione di molti farmaci antipsicotici, si possono verificare diverse sindromi neurologiche che interessano in particolare il sistema extrapiramidale, e che sono caratterizzate da distonia acuta, acatisia, parkinsonismo e discinesia tardiva. Sebbene nel caso della tioridazina il rischio risulti relativamente basso rispetto alle altre fenotiazine, potrebbero verificarsi sintomi extrapiramidali specialmente quando la tioridazina viene utilizzata come neurolettico ad alte dosi.

Discinesia tardiva.

Sono stati segnalati rari casi di discinesia tardiva in pazienti in trattamento con tioridazina. Sebbene non sia stata dimostrata una chiara correlazione tra lo sviluppo di questa sindrome e la durata del trattamento antipsicotico, nei pazienti che sviluppano segni e sintomi di discinesia tardiva durante la terapia con tioridazina si deve valutare l’opportunità di interrompere il trattamento o di ridurre le dosi fino alla dose minima efficace. Tali sintomi possono peggiorare gradualmente o persino verificarsi dopo l’interruzione del trattamento.

Sindrome Neurolettica Maligna (SNM).

Questa sindrome è stata riportata in casi molto rari in associazione al trattamento con tioridazina.

Convulsioni.

Molti neurolettici, tra cui anche la tioridazina, possono abbassare la soglia di convulsività e causare alterazioni elettroencefalografiche caratteristiche dei disturbi epilettici.

Precauzioni.

Proprietà anticolinergiche.

Viste le proprietà anticolinergiche, la tioridazina deve essere usata con cautela nei pazienti con precedenti episodi di aumento della pressione intraoculare, glaucoma ad angolo chiuso, ritenzione urinaria (es. ipertrofia prostatica) e stipsi cronica.

Disturbi epatici.

Nei pazienti con disturbi epatici è necessario controllare regolarmente la funzionalità epatica.

Discrasie ematiche.

Sebbene siano stati riportati solo rari casi di leucopenia o agranulocitosi in associazione al trattamento con tioridazina (così come con qualsiasi altra fenotiazina), devono essere eseguiti regolari controlli ematologici durante i primi 3-4 mesi di trattamento ed immediatamente ogni volta che si verifichino segni clinici di discrasia ematica.

Pressione arteriosa.

Nei pazienti che assumono tioridazina si osserva frequentemente la comparsa di ipotensione ortostatica. All’inizio del trattamento con tioridazina si raccomanda di effettuare un controllo della pressione arteriosa, specialmente nei pazienti con ipotensione posturale o disturbi circolatori.

Alcool.

Poichè l’alcool può aumentare il rischio che si verifichino reazioni epatotossiche, colpi di calore, acatisia, distonia o altri disturbi a carico del sistema nervoso centrale, la sua assunzione deve essere evitata durante la terapia con tioridazina.

Gravidanza e allattamento.

La tioridazina non deve essere somministrata in gravidanza se non per ragioni di assoluta necessità. Non ci sono prove sufficienti a dimostrare che il farmaco sia sicuro nelle donne gravide, mentre da alcuni studi (non tutti) condotti sugli animali sono risultati effetti dannosi. I neonati da madri trattate con tioridazina nelle ultime fasi della gravidanza possono mostrare segni di intossicazione, come ad esempio eccessiva sonnolenza, tremore e iperattività.

La tioridazina non deve essere somministrata durante l’allattamento. Se l’uso della tioridazina è considerato indispensabile, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Le fenotiazine devono essere usate con cautela nei pazienti che svolgono attività che richiedono estrema vigilanza, in quanto possono rallentare le reazioni del paziente ad esempio nella guida di veicoli o nel manovrare macchinari.

Effetti indesiderati.

Nel’intervallo di dosi raccomandate, gli effetti indesiderati della tioridazina sono lievi e transitori e comunque correlati alle dosi impiegate.

Gli effetti, che possono osservarsi dopo somministrazione di fenotiazinici, sono i seguenti: Sistema nervoso centrale. All’inizio della terapia possono manifestarsi sedazione e sonnolenza, che per lo piu` scompaiono con il proseguimento della cura o con riduzione del dosaggio.

Sono insonnia,irrequietezza, ansia, euforia, agitazione psicomotoria. Inoltre, raramente si sono manifestati sintomi extrapiramidali come: distonie, discinesie, acatisia e sindromi parkinsoniane. Le discinesie persistenti tardive si presentano molto raramente, nel corso di terapie prolungate e ad alte dosi, anche nel periodo successivo alla sospensione del farmaco. Un sintomo premonitore sembraessere un particolare movimento ritmico della lingua che va tenuto sotto controllo da parte del medico. Sistema nervoso autonomo. Secchezza delle fauci, turbe della visione, midriasi, stipsi,ritenzione urinaria e alcuni segni di ridotta attività parasimpatica. Apparato cardiovascolare. Ipotensione, tachicardia, vertigini, manifestazioni sincopali sono abbastanza comuni in pazienti che assumono fenotiazine, specie nei soggetti con feocromocitoma e insufficienze della mitrale.

Sono possibili variazioni del tracciato elettrocardiografico. Apparato emopoietico. Rari magravi effetti comprendono: leucopenia, agranulocitosi, trombocitopenia, porpora, anemia emolitica ed anemia aplastica. Sistema endocrino. Galattorrea, amenorrea, ginecomastia, disfunzioni della funzione sessuale maschile rispondono alla riduzione di dosaggio. Edema periferico, aumento del peso corporeo, iperglicemia e glicosuria sono effetti possibili. Occhio. In caso diterapie protratte con alti dosaggi di fenotiazinici e` stata segnalata la comparsa, a livello della cornea e del cristallino, di una sostanza di natura non determinata che, in certi pazienti, ha cau-sato deficit visivo. In dosi superiori a quelle massime raccomandate (800 mg/die) puo` talvolta presentarsi retinopatia pigmentosa. Raramente sono state segnalate reazioni di ipersensibilita`(generale o da contatto) a carico della cute (prurito, eritema, orticaria, dermatite esfoliativa) e fotosensibilita`. Piu` raramente sono state riferite le seguenti reazioni allergiche: febbre, edemalaringeo e asma.

Sovradosaggio.

Sintomi.

Secchezza delle fauci, nausea, vomito, ileo paralitico, congestione nasale, ritenzione urinaria, turbe della visione, rabdomiolisi, sedazione, confusione, agitazione psicomotoria, sonnolenza, disorientamento, effetti extrapiramidali ipercinesia, iperpiressia, convulsioni, coma.

Aritmia cardiaca, tachicardia, prolungamento dell’intervallo QTc con conseguente aumentato rischio di aritmia del tipo “torsione di punta”, grave ipotensione, collasso, depressione respiratoria, arresto respiratorio, edema polmonare.

Trattamento.

Si raccomanda la somministrazione di alte dosi di carbone attivo; anche la lavanda gastrica può essere presa in considerazione. Si deve evitare di indurre il vomito per il rischio che si verifichino reazioni distoniche e la potenziale aspirazione del vomito.

Istituire un trattamento sintomatico di supporto con attento monitoraggio del sistema cardiovascolare, del sistema nervoso centrale e di quello respiratorio.

Il trattamento dell’ipotensione può richiedere la somministrazione endovenosa di fluidi e di vasopressori. A causa del potente blocco a-adrenergico esercitato dalle fenotiazine, non è appropriato l’utilizzo di vasopressori con componente mista di agonismo a- e b-adrenergico (es. dopamina e adrenalina): come conseguenza potrebbero verificarsi effetti paradosso quali vasodilatazione e ipotensione. Si deve porre attenzione alla comparsa di sintomi di acidosi metabolica e agli effetti cardiaci ritardati. Farmaci che possono determinare un ulteriore prolungamento dell’intervallo QTc (es. disopiramide, procainamide e chinidina) devono essere evitati nel trattamento del sovradosaggio da tioridazina.

Può essere usato anche il trattamento dell’aritmia tipo “torsione di punta” (chiedere al proprio medico).

Proprietà farmacologiche.

Proprietà farmacodinamiche.

Le proprietà farmacologiche di MELLERIL sono simili a quelle degli altri composti appartenenti alla classe delle fenotiazine. Tuttavia, probabilmente grazie all’azione di blocco dopaminergico più selettiva nella regione limbica del proencefalo rispetto alla regione nigrostriatale, è stato dimostrato che MELLERIL determina minori effetti collaterali extra-piramidali rispetto agli altri tranquillanti maggiori.

Proprietà farmacocinetiche.

MELLERIL è completamente e rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Le concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte dopo 2-4 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità sistemica media è circa del 60%.

Con MELLERIL 200 mg compresse a rilascio prolungato l’assorbimento è prolungato e le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono 2-4 ore più tardi rispetto alla formulazione non retard.

Il volume di distribuzione relativa è pari a 10 l/kg. Il legame alle proteine plasmatiche è alto (più del 95%).

La tioridazina è metabolizzata a livello epatico; alcuni dei metaboliti (es. tioridazina sulforidazina) possiedono proprietà farmacodinamiche simili a quelle del composto di partenza.

L’escrezione avviene principalmente con le feci (50%) ma anche per via renale (meno del 4% come farmaco immodificato, circa il 30% come metaboliti). L’emivita di eliminazione plasmatica è di circa 10 ore.

La tioridazina attraversa la placenta e passa nel latte materno.

Dati preclinici di sicurezza.

È stato valutato il potenziale genotossico della tioridazina con il test di Ames e con alcuni testin vivo, come ad esempio il test del micronucleo nel topo, le analisi citogenetiche delle cellule del midollo osseo nell’Hamster cinese e il test letale dominante nel topo. Dai risultati di questi test non emerge alcuna evidenza che la tioridazina possa avere potenziale mutageno.

Non sono stati condotti studi di fertilità e carcinogenicità con la tioridazina.